口袋妖怪火红二周目需先升级全国图鉴，完成七岛宝石任务，捕捉三神鸟、三圣兽与超梦，再挑战强化后的四大天王完成通关。一周目通关读档回到真新镇，大木博士会检查图鉴，捕捉宝可梦达60种即可升级全国图鉴，未达标需先捕捉补足，升级后前往精灵联盟会得知冰系天王暂离，无法立即挑战，此时从枯叶市乘船前往1岛，与网络中心NPC对话开启寻找红宝石的主线任务。从1岛右侧冲浪至光辉之路，进入山洞获取HM06碎岩，继续前进抵达灯火山，在山顶山洞收服火焰鸟，下山击败火箭队余党获取密码，在山洞深处找到红宝石，带回1岛交付后获得彩虹通行证，解锁七岛自由通行权限，同时接取寻找蓝宝石的任务。
前往4岛，在岛上遇见小茂，此处有宝可梦饲育屋可进行精灵繁殖，还能习得泰山压顶技能，在科拿家后方洞窟获取HM07鱼跃龙门，登上瀑布后帮助科拿击退火箭队，得知被抓宝可梦关押在5岛仓库。抵达5岛后，在水之迷宫从老者处获得波克比的蛋，前往仓库击败火箭队成员，解救被困宝可梦，接着前往6岛，进入遗迹山谷用碎岩打开点之穴，按上左右下顺序跳下，找到蓝宝石时被研究员抢走，前往5岛火箭队仓库获取密码，击败内部干部夺回蓝宝石。将蓝宝石送回1岛，完成七岛主线，此时可挑战四大天王，其队伍等级全面提升，阵容配置更丰富，需强化自身精灵等级与技能搭配，合理利用属性克制，击败后完成二周目核心通关流程。
二周目核心乐趣还包含全神兽捕捉，闪电鸟位于无人发电厂，从岩山隧道上方冲浪抵达，在最深处可收服。急冻鸟在双子岛，需用怪力将岩石推入洞中堵住水流，在底层水面遇见。三圣兽雷公、炎帝、水君在升级全国图鉴后于关都地区草丛随机出现，会主动逃跑，需用挡路、催眠等技能限制，搭配黄金喷雾提高遇敌效率。完成七岛剧情后前往华蓝市左侧的华蓝洞窟，用冲浪、攀瀑、碎岩突破障碍，在最深处挑战70级超梦，建议备足高级球与时间球，将其血量压至残血并附加异常状态提升捕捉成功率。此外可探索七岛隐藏道具与训练师，完成全图鉴收集，挑战对战塔获取稀有奖励，全面提升游戏完成度。
